В глухих горах японской деревни Эмиси, скрытой от мира, разразилась непредвиденная беда. Наго, грозный и безумный демон в облике гигантского вепря, напал на мирное поселение, исполненный яростной ненависти. Сын вождя деревни, Аситака, вынужден был сразиться с этим проклятым зверем, чтобы спасти свое народ. Однако, в ходе битвы, Аситака получает ранение от Наго, и с этой раной проклятие передается ему. Согласно древним традициям племени, Аситаку приходится изгнать из деревни, чтобы найти исцеление или погибнуть.

Путешествуя по внешнему миру, Аситака становится свидетелем и участником смертельной борьбы между Железным Городом, возглавляемым Госпожой Эбоси, и древним лесом, защищаемым могущественным Духом Леса и его божественными сущностями, Моро и Оккотононуси. Поддерживает сторону леса и Сан, приемная дочь Моро, которая решительно противится насилию над ее родным домом. Возмущенные действиями людей, обитатели леса решают больше не терпеть их непочтительность.

В своем пути Аситака обнаруживает, что проклятие дарует ему сверхчеловеческую физическую силу и выносливость. Теперь перед ним стоит сложный выбор: на чью сторону он должен встать? Защитить людей или стать голосом природы? Или, может быть, ему удастся найти мирное решение этого конфликта, без кровопролития и разрушения?