В 2199 году галактика столкнулась с ужасной угрозой. Инопланетные захватчики из Империи Гамилус, возглавляемые Лордом Деслером, наносят нападение на Землю с целью завоевать ее. Они стреляют радиоактивными астероидами, превращая поверхность планеты в опустошенную радиацией зону, где жизнь становится невозможной для людей. Человечество вынуждено спрятаться под землей, но и там они не могут избежать разрушительного воздействия радиации.

В это время на Марсе происходит крушение космического корабля другой цивилизации. На борту находятся Сусуму Кодай и Дайсукэ Сима, которые обнаруживают погибшую девушку с посланием от правительницы планеты Искандер. В расшифрованном послании Старшая Искандар предлагает землянам помощь в борьбе с космической угрозой и приглашает их на свою родную планету, где существует устройство, способное очистить Землю от радиоактивного загрязнения. К посланию прилагается инструкция для создания мощного космического двигателя.

Главные герои находят затонувший корабль Ямато, который остался с времен Второй Мировой войны, и восстанавливают его. Под командованием капитана Дзюдзо Окиты экипаж Ямато отправляется в космическое путешествие прямиком к Искандеру. У них есть всего год, чтобы совершить это путешествие, иначе человеческой расе грозит полное уничтожение.